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国内团队:肠道菌群和代谢物或能鉴别不同类型糖尿病

作者:明现生物 浏览: 发表时间:2023-08-27 23:07:28

痛风是一种由于嘌呤生物合成代谢增加,尿酸产生过多或因尿酸排泄不良而致血中尿酸升高,尿酸盐结晶沉积在关节滑膜、滑囊、软骨及其它组织中引起的反复发作性炎性疾病。痛风的痛是一种让人不寒而栗的痛,总是来得那么快,来的那么强烈,有时去的也很快,如一阵风似的,痛风也由此而得名。


在绝大多数生物体内,尿酸会在尿酸氧化酶的作用下进一步转化成一种水溶性的、容易清除的尿囊素。然而,人体缺乏尿酸氧化酶,导致嘌呤代谢的终产物仅为尿酸。在人体的生理条件下,尿酸的溶解度低,容易积累,这也使得人体内的尿酸水平比其它动物都要高,也使得痛风几乎成为人类的“专利”。过高的尿酸水平不仅仅是引起痛风的重要生化基础,而且与高血压、高血脂症、动脉粥样硬化、肥胖、胰岛素抵抗等发生密切相关。 

 

那么,为什么在进化过程中,人的尿酸氧化酶基因会失活,给自己留一个这么大的健康隐患呢?

 

首先,从进化的角度看,血清尿酸水平的升高为人类的生存提供了优势。在进化中,人类逐渐直立行走,而且在相当长时间里,人类祖先饮食以水果为主,富含果糖,但低盐、动物性食物摄入少。尿酸氧化酶的突变失活确保了体内有足够的钠潴留,以保证在低钠状态下,维持直立所需的血压。

 

其次,尿酸具有极强的抗氧化能力,可清除氧自由基和氮自由基等活性自由基。这个特性使得尿酸在某些情况下可以降低自由基对DNA等重要物质的损害作用,降低大脑和神经系统氧化应激水平,缓解神经退行性疾病的症状,提高人体免疫状态。

 

因此,人体的尿酸水平既不能过高,也不能太低。人体内尿酸的产生和排出之间的平衡维持着人体内尿酸的稳态。随着经济的快速发展以及饮食和生活方式的改变,高尿酸血症的发病率急剧上升,痛风的发生率也越来越高。


 

痛风的治疗及预防

 

治疗痛风,首先是降低血液尿酸水平,另外,在痛风急性发作期通常会使用秋水仙碱、非甾体消炎药、糖皮质激素等来抗炎镇痛。


目前,抗高尿酸的药物主要包括:


调节嘌呤分解代谢的酶抑制剂,以减少尿酸的产生,比如别嘌呤醇、非布司他等;

促进尿酸排泄的药物,可以通过抑制肾脏对尿酸的重吸收而促进尿酸排泄,比如丙磺舒、苯溴马隆等;

重组尿酸氧化酶,可将尿酸水解成水溶性并容易清除的尿囊素,比如拉布立酶。


另一方面,通过减少高嘌呤食物的摄入,以降低尿酸的产生,对于预防和治疗高尿酸血症也至关重要。

 

但是,目前的治疗和管理依然困难重重,主要表现在以下几个方面:


这些药物长期服用会导致严重的不良反应。另外,患者往往有多种共病,其所服药物之间的相互作用有很大的潜在风险。长此以往的结果是,不但大多数药物失去疗效,增加治疗的难度,而且副作用明显,包括过敏反应、超敏反应和干扰血压和/或葡萄糖代谢。最终的后果是,治疗效果仍然不佳,治疗依从性差,大多数患者退出治疗。此外,大多数药物的目标都是治疗现有的高尿酸血症,而不是预防。


饮食是高尿酸血症发生的风险因素,限制饮食中富含嘌呤的食物(如肉类、动物内脏、海鲜等)以及酒精饮料和富含果糖的软饮料,被认为可以控制高尿酸血症。然而,事实是,几乎所有常见的食物都含有嘌呤,而且大多数富含嘌呤的食物也是风味增强剂。在这种情况下,无嘌呤饮食可能是相当严格的,很难坚持,因为它不容易保持平衡,特别是在营养方面。

 

所以,找到更加安全可靠的预防和治疗高尿酸血症和痛风的方法迫在眉睫。

 

我们知道,尿酸是人体嘌呤代谢的副产物,人体由于缺乏尿酸酶,无法进一步加工。尿酸积累增加或排泄减少或者两者兼而有之都可以引起高尿酸血症。人体尿酸的积累通过两种机制发生:其中一种机制涉及尿酸的内源性产生,主要通过肝脏、肠道和其它组织的嘌呤代谢发生;另一种方式是外源性饮食,包括摄入富含嘌呤的食物。人体每天产生600-700毫克的尿酸,其中三分之二通过肾脏排出,三分之一通过肠道排出。


近年来的研究发现,肠道菌群是血液尿酸水平的重要预测指标,因为它直接参与食物的消化和吸收。健康的肠道菌群可能通过多种机制促进血清尿酸水平的降低,比如促进嘌呤和尿酸的分解代谢、分泌促进尿酸排泄的微生物代谢物、减轻与高尿酸血症相关的肠道炎症等。

 

痛风和高尿酸血症患者的肠道菌群组成确实与正常人群明显不同。如果通过粪菌移植将高尿酸血症小鼠的粪便细菌移植到正常小鼠体内后,正常小鼠的血清尿酸水平也会升高。因此,肠道菌群失调可能与高尿酸血症的发生有关,肠道和肠道菌群自然而然也成为了预防和治疗高尿酸血症及痛风的新靶点,益生菌也理所当然的成为了关注的焦点。


 

益生菌对痛风有帮助吗?

 

那么,益生菌对痛风有没有帮助呢?我们来看看近几年的一些研究都发现了什么?

 

1、2022年,兰州大学的研究人员从我国西北地区传统发酵食品“浆水”中分离到了一株具有较强降解尿酸的能力的益生菌发酵乳杆菌。在人体试验中,与传统酸奶相比,添加发酵乳杆菌的酸奶可以显著降低血清尿酸水平,促进了尿酸通过粪便和尿液的排出。这一研究发表在Cell旗下的综合性期刊《iScience》上。

 

在这一研究中,益生菌通过多种方法降低血清尿酸水平:


第一,益生菌可以代谢肠道内的尿酸,降低尿酸被肠上皮重吸收并进入血液的量,从而降低血清尿酸水平。


第二,益生菌通过调节宿主的肠道菌群,减少宿主的氧化应激和炎症,从而保护其肠道和肾脏功能,进而增加尿酸排泄,降低体内尿酸浓度,因为尿酸主要通过肾脏和肠道排出。

 

肠道菌群的变化会影响肠道屏障的完整性。高尿酸血症与高嘌呤饮食的摄入密切相关,这可能导致肠道菌群失调。高尿酸水平会显著减少肠道菌群的多样性和丰度,拟杆菌门/厚壁菌门细菌比例显著增加,一些机会致病菌数量增加,有益细菌的数量明显减少,而补充益生菌发酵乳杆菌可以抑制这种改变。

 

益生菌干预也显著增加了产短链脂肪酸的细菌的数量,比如阿克曼氏菌,它的丰度增加与代谢谱的改善有关,包括葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗、脂肪性肝炎和慢性炎症。益生菌干预后,三羧酸循环、氨基酸、牛磺酸、嘌呤和嘧啶的代谢等途径也发生了改变,这些代谢途径主要与葡萄糖降解、初级能量消耗、脂质氧化和氧化应激相关的炎症以及尿酸生物合成有关。因此,益生菌可以通过调节肠道菌群影响宿主代谢。


尿酸是嘌呤代谢的一种副产物,人类由于各种基因突变导致尿酸酶功能丧失,从而导致人类的尿酸水平高于其它哺乳动物。肝脏代谢主要负责维持尿酸稳态,多余的尿酸会通过尿液和粪便排出体外。因此,肾脏和肠道的功能状态对尿酸排出至关重要。益生菌干预可以显著降低个体的炎症反应,炎症因子TNF-α和IL-6的表达降低。氧化应激和炎症的调节有助于保护肠道和肾脏的健康和功能。

 

益生菌也可以显著降低血清中作为肠通透性指标的DAO和D-Lac的水平,也就是说可以修复高尿酸血症状态下肠黏膜的损伤,改善肠漏。益生菌也可以显著降低血清BUN和Cr的水平,也就是能够有效减轻肾脏病变,促进尿酸排出。因此,益生菌干预通过维持肠道和肾脏的功能状态,促进尿酸的排出。

 

2、2023年,西班牙马德里康普顿斯大学的研究人员发现,在有高尿酸血症史和复发性痛风发作的个体中,定期补充益生菌唾液乳杆菌可以降低血清尿酸水平、痛风发作次数和痛风相关药物的需求。该研究发表在《Frontiers In Microbiology》杂志上。

 

嘌呤是核苷(腺苷和鸟苷)的一部分,可由其合成单磷酸腺苷(AMP)和单磷酸鸟苷(GMP),它们进一步合成核酸(DNA/RNA)。此外,嘌呤衍生物是参与细胞存活和增殖的代谢相关分子,它们可以作为能量辅助因子(ATP、GTP),细胞内信号转导分子(cAMP、cGMP),辅酶(NAD+、NADP+和辅酶A)以及通用甲基供体(S-腺苷甲硫氨酸)发挥作用。细胞中存在的大多数嘌呤来自细胞代谢衍生物的再利用,它们也可以来自饮食或从头生物合成,这一过程主要发生在肝脏,小肠和血管内皮以及其它组织也会产生少量嘌呤。

 

过量的嘌呤核苷通过被分解为尿酸而被去除,这涉及到几种酶的连续作用,腺苷脱氨酶将腺苷转化为肌苷,嘌呤核苷磷酸化酶将肌苷和鸟苷分别转化为次黄嘌呤和鸟嘌呤,它们再分别通过黄嘌呤氧化酶和鸟嘌呤脱氨酶转化为黄嘌呤。此外,黄嘌呤氧化酶也能将黄嘌呤转化为尿酸。

 

在这项研究中,尿酸以及合成尿酸的两种前体(鸟苷和肌苷)被用作底物来选择潜在的预防痛风的益生菌菌株。 因为益生菌对尿酸和/或其前体的肠道清除增加最终会导致血清尿酸水平降低。结果表明,益生菌唾液乳杆菌具有较高的肌苷和鸟苷摄取能力。


给高尿酸血症和急性痛风发作史患者补充唾液乳杆菌6个月后,血清尿酸水平显著降低,虽然这不足以将尿酸浓度降低至正常参考范围值内,但它在减少痛风发作次数方面非常有效。因此,益生菌可能通过其核苷、嘌呤碱基和尿酸代谢作用,减少痛风的发作。

 

降低药物治疗需求是服用益生菌的另一个好处,因为目前大多数降低血清尿酸水平的药物都存在不良反应,比如高剂量的别嘌呤醇可导致严重的皮肤不良反应,也可能导致白细胞或血小板减少或骨髓抑制,甚至可能导致肝肾损伤,在某些人群中也有报道罕见的致命副作用。经历与别嘌呤醇治疗相关的不良事件的患者中,有的可能会选择非布司他,但它与心脏病风险增加有关。另外,急性痛风发作期间使用的秋水仙碱与胃肠道不良反应有关,比如腹泻、恶心、呕吐、痉挛和疼痛等。

 

此外,摄入益生菌还可以显著降低血液中某些氧化应激指标(AOPPs、MDA和8-异前列腺素F2α)、一氧化氮、甘油三酯、总胆固醇、谷草转氨酶和谷丙转氨酶的水平。这些参数的减少是非常有意义的,因为它们与代谢综合症有关,而痛风和代谢综合征之间存在密切联系。痛风是一种越来越重要的疾病,因为它的患病率相对较高,最重要的是,它与通常被认为是代谢综合征表现的重要并发症有关,包括高血压、高脂血症、心血管疾病、肝脏疾病、肾脏疾病、2型糖尿病和肥胖等。


 

3、2021年,我国台湾的研究团队发表在《PeerJ》杂志上的一项研究发现,益生菌罗伊氏乳杆菌和发酵乳杆菌具有稳定大鼠血清尿酸水平和预防高尿酸血症的能力。这些益生菌在体外表现出对嘌呤化合物的强大的同化作用,高尿酸血症大鼠补充这些益生菌8天,可以显著降低血清尿酸水平,分别降低60%和30%。

 

4、2023年,我国华南理工大学的科研团队发现,益生菌植物乳杆菌可以通过抑制尿酸合成途径中黄嘌呤氧化酶和嘌呤核苷磷酸化酶的活性,从而抑制尿酸的合成。此外,植物乳杆菌可以将核苷水解成核碱基,因为肠上皮细胞对核碱基的吸收比核苷的吸收要少,这也会导致尿酸的产生减少。通过减少尿酸的产生,植物乳杆菌可以帮助控制宿主血尿酸水平。这一研究发表在《Microbiome》杂志上。


总结

 

尿酸是肝脏嘌呤代谢的最终产物,由肾脏和肠道排出。当嘌呤代谢受损时,血清尿酸水平会升高,最终导致痛风。高尿酸血症虽然可以通过药物控制,比如别嘌呤醇和丙磺舒等等。然而,这些药物没有预防作用,并且伴有令人不快的副作用。越来越多动物试验和人类临床研究表明,益生菌可以通过抑制尿酸的合成或促进尿酸排出,从而控制宿主的血液尿酸水平,在高尿酸血症和痛风的预防和治疗中发挥重要作用。如果您正受到这些问题的困扰,又苦恼于药物的副作用,那不妨试试益生菌。目前研究发现,最能控制和治疗痛风的益生菌包括发酵乳杆菌、唾液乳杆菌、罗伊氏乳杆菌和植物乳杆菌,可以考虑这些益生菌。


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